Cómo la síntesis de proteínas demasiado reactiva conduce al deterioro cognitivo

La reacción exagerada cuando se detiene la síntesis de proteínas puede provocar trastornos del neurodesarrollo en ratones.

Los investigadores de RIKEN han destacado por primera vez el vínculo entre el control de calidad durante la síntesis de proteínas en las células y los trastornos neurológicos. Este descubrimiento podría ayudar a desarrollar nuevos tratamientos para estos trastornos cognitivos.

Fábricas moleculares complejas dentro de las células, los ribosomas convierten el código genético en moléculas de proteína. Esta síntesis de proteínas tiene lugar a trompicones y, a veces, se detiene por completo.

Cuando esto sucede, se activa un importante proceso de control de calidad que degrada los hilos de proteína incompletos que se produjeron, que de lo contrario dañarían las células. Esta operación de limpieza se conoce como control de calidad asociado al ribosoma (RQC).

Recientemente, ha habido evidencia que sugiere que ocurren varios trastornos cerebrales cuando el RQC falla, pero nadie sabía cómo sucedió.

«Estudios anteriores habían sugerido que la disfunción de RQC podría conducir a trastornos neurodegenerativos», dice Motomasa Tanaka del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro. «Así que estamos realmente interesados ​​en lo que sucede en las neuronas, pero la mayoría de los estudios hasta ahora se han centrado en líneas celulares cultivadas o células de levadura en lugar de neuronas».

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Impresión artística de un ribosoma. Convierte el material genético en proteínas que las células necesitan para funcionar. Los investigadores de RIKEN ahora han descubierto el vínculo entre la desregulación del control de calidad asociado a los ribosomas y el deterioro cognitivo.

Ahora, Ryo Endo, Tanaka y sus colegas han descubierto que la eliminación de un gen RQC clave en las neuronas de ratón da como resultado anomalías en el desarrollo de las neuronas.

Específicamente, el equipo descubrió que los ratones que carecían de una enzima conocida como LTN1 tenían niveles más altos de dos moléculas de señalización: TTC3 y UFMylation. «La abundancia de la proteína TTC3 aumentó más de diez veces», señala Tanaka. «Fue realmente sorprendente porque es exagerado».

Estas moléculas de señalización sirven para desactivar la traducción de material genético en proteínas, un efecto beneficioso. Pero van demasiado lejos y atrofian el crecimiento de las neuritas, proyecciones de neuronas que luego forman conexiones con otras neuronas. Es esta inhibición de las neuritas la que se cree que conduce a problemas en las neuronas.

«La sobreexpresión de TTC3 definitivamente ayuda a detener la traducción, lo cual es algo bueno», dice Tanaka. “Pero al mismo tiempo, también amortigua el crecimiento de neuritas, lo que reduce la comunicación entre las neuronas. Esta es probablemente la causa de la disfunción cognitiva.

A Tanaka le gusta que esto cree una situación más grave debido a la sobrecompensación del problema inicial de un sistema inmunológico hiperactivo que puede causar afecciones graves como inflamación crónica y alergias.

El descubrimiento podría ayudar a desarrollar nuevas terapias. «Creemos que ciertas estrategias terapéuticas dirigidas a TTC3 o factores de señalización de iluminación también podrían ser de interés en el futuro», dice Tanaka.

El equipo ahora tiene la intención de explorar la relación entre la acumulación de disfunciones y trastornos de señalización en el cerebro humano.

Referencia: «La desregulación del control de calidad asociado al ribosoma causa deterioro cognitivo a través de la sobreacumulación de TTC3» por Ryo Endo, Yi-Kai Chen, John Burke, Noriko Takashima, Nayan Suryawanshi, Kelvin K. Hui, Tatsuhiko Miyazaki y Motomasa Tanaka, 14 de marzo de 2023, procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
DOI: 10.1073/pnas.2211522120