Las funciones respaldan el nuevo paradigma del gen del ARN

En los últimos días he cubierto una nueva artículo publicado en Ensayos biológicos del biólogo molecular australiano John Mattick, quien cita la necesidad de un «cambio de paradigma» en biología, alejándose del concepto de ADN basura (ver aquí, aquí y aquí). Hablé de cómo este cambio está impulsado por el descubrimiento de numerosas “anomalías” en el paradigma del ADN basura que muestran que el ADN que no codifica proteínas es funcional. Y le expliqué que un nuevo paradigma que reconoce la existencia de «genes de ARN» está empezando a reemplazar el viejo paradigma del ADN basura. Pero el artículo de Mattick no es el único lugar donde explica la importancia de los genes de ARN. En un artículo publicado a principios de este año en Naturaleza Reseñas Biología celular y molecular«ARN largos no codificantes: definiciones, funciones, cuestiones y recomendaciones”, Mattick y un equipo de más de 25 coautores explican las ricas funciones de los ARN largos no codificantes o “lncRNA”:

La mayoría de los ncRNA evolucionan más rápidamente que las secuencias codificantes de proteínas, son específicos del tipo de célula y regulan muchos aspectos de la diferenciación y el desarrollo celular, así como otros procesos fisiológicos. Muchos lncRNA, asociados con complejos modificadores de la cromatina, se transcriben a partir de potenciadores y separaciones de fase nucleada de condensados ​​y dominios nucleares, lo que indica un vínculo íntimo entre la expresión del lncRNA y el control espacial de los genes durante el desarrollo. Los lncRNA también desempeñan funciones importantes en el citoplasma y más allá, en particular en la regulación de la traducción, el metabolismo y la señalización. Los lncRNA a menudo tienen una estructura modular y son ricos en repeticiones, que cada vez resultan más relevantes para su función.

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Los ARN participan prácticamente en todos los niveles de organización del genoma, estructura celular y expresión génica, a través de interacciones ARN-ARN, ARN-ADN y ARN-proteína, que a menudo involucran elementos repetitivos, incluidos pequeños elementos nucleares intercalados en regiones 3′ no traducidas. Estas interacciones están involucradas en la regulación de la arquitectura y la transcripción de la cromatina (ver más abajo), el empalme (particularmente mediante ncRNA antisentido), la traducción y la localización de proteínas, así como otras formas de procesamiento, edición, localización y estabilidad del ARN.

Muchos lncRNA participan en la regulación de la diferenciación y el desarrollo celular en animales y plantas. También desempeñan un papel en procesos fisiológicos como (en mamíferos) la respuesta mediada por p53 al daño del ADN, la recombinación V(D)J y la recombinación de cambio de clase en células inmunes, la expresión de citocinas, el shock endotóxico, la inflamación y el dolor neuropático, la biosíntesis del colesterol. y homeostasis, producción de hormona del crecimiento y prolactina, metabolismo de la glucosa, vías de transporte y transducción de señales celulares, función y aprendizaje de las sinapsis, y desempeñan un papel en la respuesta a diversos estreses bióticos y abióticos en las plantas. También está surgiendo una asociación de los ncRNA con la membrana celular y con las ribozimas.

Una visión errónea de la función.

Un argumento común a favor de la falta de funcionalidad del “ADN basura” es que no se conserva. Muestra diferentes secuencias según la especie, lo que supuestamente significa que tolera fácilmente mutaciones neutras porque las mutaciones no tienen la función de dañarlas y la selección la de preservarlas. Este es, por supuesto, un argumento evolutivo. Se supone que la razón por la que existe una secuencia de ADN es que fue generada por mutación y selección. Por tanto, la variabilidad entre especies indica una falta de selección purificadora. Pero ¿y si el ADN no naciera de mutaciones y selección? Por supuesto, Mattick et al. (2023) no cuestionan la evolución, pero sí resaltan el hecho de que estas secuencias “no conservadas” pueden ser altamente funcionales – e incluso pueden desempeñar un papel crucial en la especificación de diferencias entre especies:

La mayoría de los ncRNA están menos conservados entre especies que las secuencias de mRNA que codifican proteomas. Inicialmente, se pensaba que la mayor parte del genoma de los mamíferos (que incluía la mayoría de los loci de ncRNA) evolucionaba de forma neutral, utilizando el criterio de la tasa de divergencia de las «repeticiones antiguas» comunes (derivadas de transposones) entre los genomas humanos y murinos, asumiendo que estas secuencias son no funcionales y representativos de la distribución original en el ancestro. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que los elementos transponibles se recuperan ampliamente como elementos funcionales de la expresión y la estructura de los genes, formando promotores, redes reguladoras, exones y uniones de empalme en genes codificadores de proteínas y lncRNA y, por lo tanto, no pueden utilizarse como índices de neutralidad. evolución.

Se sabe que las secuencias reguladoras, incluidos los promotores y los ncRNA, evolucionan rápidamente debido a restricciones estructura-función más relajadas que las secuencias codificantes de proteínas y debido a la selección positiva durante la radiación adaptativa. Muchos ncRNA son específicos de líneas celulares. De hecho, dada su asociación con activadores del desarrollo (ver más abajo), la variación en las secuencias del complemento y del ncRNA podría ser un factor importante en la diversidad de especies.

No se pierda la última línea: «la variación del complemento y la secuencia de los ncRNA puede ser un factor importante en la diversidad de especies». Dicen que las diferencias en el ADN no codificante entre especies no significan que el ADN sea «basura». Por el contrario, estas diferencias indican que los “residuos” podrían ser responsables de codificar las diferencias entre especies. En otras palabras, el paradigma del ADN basura puede haber hecho que perdiéramos el ADN preciso que ayuda a que una especie sea única.

Una proliferación de funciones recientemente descubiertas

Evidentemente, son funciones muy generales las que citan. Pero varios artículos recientes publicados en los últimos años han descubierto muchas funciones específicas del ADN «basura» no codificante:

¿Cuántos ncRNA funcionales se conocen exactamente? Un 2021 artículo en Naturaleza por Gates et al. Señaló que ahora se han descubierto más de 130.000 “elementos genómicos funcionales, antes llamados ADN basura”. Mattick et al. Considere la evidencia que respalda esta cifra:

Se han registrado más de 100.000 ncRNA humanos, muchos de los cuales son específicos del linaje de primates. Esta es una lista muy incompleta debido al análisis limitado de diferentes células en diferentes etapas de desarrollo (ver más adelante). En la actualidad existen cientos de miles de ncRNA catalogados y docenas de bases de datos (y bases de datos de bases de datos) que contienen información seleccionada. Durante la última década, ha habido aproximadamente 50.000 publicaciones con «ARN largo no codificante» como término clave y más de 2.000 publicaciones que informan funciones validadas de lncRNA, aunque la mayoría aún no se han seguido en detalle.

Para apreciar el ritmo al que se descubren elementos genéticos funcionales no codificantes de proteínas, asegúrese de ver esto figura de Gates et al. (2021). El gráfico superior muestra una curva naranja que representa el número de elementos de ADN funcionales no codificantes de proteínas conocidos. Como puede ver, la curva está aumentando a un ritmo que parece exponencial.

Los biólogos se muestran escépticos sobre su función.

¿Cómo han respondido en general los biólogos a esta evidencia de funcionalidad masiva del ADN no codificante? Mattick et al. (2023) explican que en general se mostraron escépticos y mantuvieron su compromiso con el paradigma no deseado:

[T]La reacción inicial común de la comunidad de biología molecular ha sido sospechar que estos ARN inusuales constituyen ruido transcripcional, debido a sus niveles generalmente bajos de conservación de secuencia, bajos niveles de expresión y baja visibilidad en las pruebas genéticas. Desde entonces, sin embargo, ha habido una explosión en el número de publicaciones que informan sobre la expresión dinámica y las funciones biológicas de los ncRNA, con la ayuda de un amplio desarrollo tecnológico que ha permitido su identificación y caracterización, aunque sólo una minoría de los ncRNA tiene anotaciones fiables y muy pocos de ellos tienen anotaciones confiables. tener información mecanicista.

La idea del “ruido transcripcional” es simplemente la esperanza de que, aunque la mayor parte de nuestro ADN se transcribe en ARN, ese ARN en sí mismo no es deseado. Así que trasladamos el argumento del ADN basura al ARN basura. Pero los argumentos comunes para esta afirmación son débiles. Como hemos visto, una conservación de secuencia baja no necesariamente indica una falta de funcionalidad. Por el contrario, podría tratarse de codificar precisamente lo que diferencia a las especies. Mattick et al. Cite varias otras líneas de evidencia que sugieren que estos ARN no codificantes de proteínas son funcionales:

Los loci que expresan ncRNA exhiben muchas características de los genes que codifican proteínas, incluidos promotores, múltiples exones, empalme alternativo, firmas características de cromatina, regulación por morfógenos convencionales y factores de transcripción, expresión alterada en el cáncer y otras enfermedades, así como una variedad de genes codificadores de proteínas. vidas. similares a los de los ARNm.

La expresión restringida de los ncRNA en diferentes células en diferentes etapas de desarrollo y su número de copias generalmente bajo (debido a su naturaleza reguladora) explican su escasa representación en conjuntos de datos de secuenciación de ARN tisular a granel, mientras que muchos ncRNA son relativamente fáciles de detectar en células particulares. .

En otras palabras, puede resultar difícil detectar las funciones de estos ARN no codificantes de proteínas, porque es posible que sólo sean activos o funcionales en tipos de células particulares y sólo en etapas particulares del ciclo de vida. Pero su transcripción no es aleatoria. De hecho, parece cuidadosamente controlado y orquestado, de la misma manera que se regula el ADN que codifica las proteínas. El paradigma del ADN basura impulsado por la evolución nos ha impedido reconocer la importancia de estos genes de ARN. Afortunadamente, sin embargo, cada vez más biólogos como John Mattick están dispuestos a seguir la evidencia hasta donde les lleve. Que yo sepa, Mattick no es un defensor del diseño inteligente. Pero dada la forma en que los científicos evolucionistas a menudo se oponen a quienes desafían los paradigmas prevalecientes, es digno de elogio por su valentía.