¿Podría un enfoque dietético rico en polifenoles proporcionar respuestas al tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales?

En un artículo reciente publicado en Muerte celular y enfermedad.Los investigadores estudiaron la implicación de la microbiota intestinal y las interacciones macrófagos-neutrófilos en el impacto de los ácidos fenólicos de la dieta sobre la inflamación intestinal en el contexto de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII).

Específicamente, examinaron los efectos de cuatro ácidos fenólicos, el ácido clorogénico (CGA), el ácido ferúlico (FA), el ácido cafeico (CA) y el ácido elágico (EA).

Estudiar: Una dieta rica en polifenoles media la interacción entre macrófagos, neutrófilos y microbiota intestinal para aliviar la inflamación intestinal. Crédito de la imagen: Hryshchyshen Serhii/Shutterstock.com

Fondo

Dada su notable plasticidad que permite una mayor diferenciación y su capacidad para regular la inflamación para mantener la homeostasis intestinal, los macrófagos y neutrófilos desempeñan un papel esencial en la patogénesis de la EII.

Es probable que la EII sea el resultado de una activación alterada de los macrófagos proinflamatorios en respuesta a una microbiota intestinal alterada y que un cambio del fenotipo M1 al M2 de los macrófagos atenúe la colitis.

Por lo tanto, la regulación precisa de la polarización anormal de los macrófagos es fundamental para eliminar las células dañadas y los patógenos y restaurar las poblaciones de células epiteliales.

Los polifenoles dietéticos también desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la salud intestinal y la regulación de la homeostasis inmune.

Sobre el estudio

El presente estudio examinó si los ácidos fenólicos de la dieta afectan la inflamación intestinal a través de interacciones macrófagos-neutrófilos y la microbiota intestinal.

Con este fin, desarrollaron modelos de colitis con sulfato de dextrano sódico (DSS) utilizando ratones C57BL/6 machos de tipo salvaje (wt) para dilucidar cómo los polifenoles de la dieta influyen en las interacciones entre macrófagos y microbiota que alteran la gravedad de la colitis.

Todos los animales analizados se alojaron en condiciones libres de patógenos específicos (SPF) y tuvieron libre acceso a la dieta y al agua potable. Se administraron ácidos fenólicos por vía oral a ratones durante ocho días, y el día 3, se administró DSS al 3% ad libitum en agua potable durante cinco días para inducir colitis experimental aguda.

Esto ayudó a los investigadores a estudiar el efecto beneficioso de los ácidos fenólicos. También controlaron la gravedad de la colitis en los ratones observando su peso corporal (BW), puntuaciones histológicas, índice de actividad de la enfermedad (DAI) y cambios en la longitud del colon.

Después de una semana de adaptación, seleccionaron ratones de cuatro semanas para experimentos de tratamiento con antibióticos. Estos animales recibieron un cóctel de cuatro antibióticos (ABX) en el agua de bebida durante dos semanas, lo que agotó su microbiota intestinal antes del tratamiento con DSS.

A continuación, el equipo sometió a ratones tratados con antibióticos a una inoculación oral con suspensiones microbianas fecales con una frecuencia de una vez cada dos días durante cuatro semanas. A continuación, investigaron si el efecto protector de los ácidos fenólicos sobre la gravedad de la enfermedad depende de la microbiota intestinal.

El trasplante de microbiota fecal (TMF) mediante la transferencia de heces de ratones que consumieron CA o EA a receptores tratados con DSS permitió evaluar si la modificación de la microbiota resultante del consumo de CA o EA contribuyó a reducir la gravedad del modelo DSS.

El equipo también indujo colitis en ratones macho C57BL/6 que carecían de macrófagos y a los que se les implantaron macrófagos derivados de la médula ósea (BMDM) de ratones de tipo salvaje (wt). Analizaron las bases inmunológicas del aumento de la colitis en estos animales midiendo los niveles de citocinas en el colon.

Dado que el tejido colónico de ratones tratados con DSS exhibió niveles elevados de citoquinas, particularmente factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1beta (IL-1β), IL-6 y más células inflamatorias, los investigadores también observaron los cambios. en las células. Componentes de macrófagos implicados en la colitis.

Análisis de la expresión del gen característico del macrófago M1 y la frecuencia de CD11b⁺/CD11c⁺es decir, el fenotipo de los macrófagos en el colon de ratones, ayudó a los investigadores a verificar si los ácidos fenólicos estaban involucrados en la reducción de la colitis.

El equipo probó específicamente si la CGA ejercía efectos moduladores sobre los macrófagos al suprimir la glucólisis dependiente de la piruvato quinasa M 2 (Pkm2) y la activación de la proteína 3 del receptor tipo NOD (Nlrp3) en respuesta al lipopolisacárido (LPS). Además, evaluaron el papel de los neutrófilos en la colitis.

Resultados

Los ácidos fenólicos protegen contra la colitis inducida por DSS mediante varios mecanismos diferentes. En consecuencia, la CGA atenuó la colitis de manera dependiente de los macrófagos.

Por otro lado, la AF mejoró la colitis de una manera dependiente de los neutrófilos, es decir, en parte bloqueando la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET).

CGA promovió la conversión fenotípica de macrófagos M1 a M2 para reducir la colitis. También se requirió el inflamasoma NLRP3 para reprogramar la polarización de los macrófagos M1 e inducir la producción de IL-1β para reducir la colitis.

De acuerdo con un estudio reciente, los resultados también mostraron que la glucólisis inducida por PKM2 contribuyó a la liberación regulada de IL-1β después de la activación del inflamasoma NLRP3.

Los efectos de los ácidos cafeico y elágico dependían de la microbiota intestinal. Este último produce urolitina A en presencia de microbios intestinales, que ejercen sus efectos antiinflamatorios a través de la IL-22.

Curiosamente, estos dos ácidos polifenólicos no modularon directamente la gravedad de la colitis en ratones con microbiota agotada e inducida por DSS.

Sin embargo, la microbiota fecal transferida de ratones que recibieron ácido cafeico o ácido elágico a receptores de colitis atenuó la colitis, lo que demuestra que los metabolitos producidos por los microbios intestinales mediaron sus efectos protectores contra la colitis en el ratón.

Conclusiones

En general, los datos del estudio podrían informar enfoques terapéuticos dirigidos a la EII. Estudios adicionales deberían determinar otros factores implicados en el ejercicio de los efectos beneficiosos de los ácidos fenólicos contra la inflamación intestinal.

Además, los estudios futuros deberían explorar los mecanismos que rigen los efectos protectores mediados por el ácido fenólico contra la inflamación intestinal (p. ej., receptores de señales posteriores).